Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), anualmente mueren 240 000 neonatos en los primeros 28 días de vida por trastornos congénitos. Estos trastornos son la segunda causa de mortalidad en niños menores de 28 días y menores de 5 años en las Américas, afectando a aproximadamente 1 de cada 33 bebés en todo el mundo y causando 3,2 millones de discapacidades al año (1).

Entre las anomalías cromosómicas más frecuentes se encuentra la trisomía 21 o Síndrome de Down, que afecta aproximadamente a 1 de cada 700 nacidos vivos. La trisomía 18 o Síndrome de Edward es la segunda trisomía autosómica más común al nacer, con una prevalencia de 1 en 3000 nacidos vivos. La trisomía 13 o Síndrome de Patau tiene una prevalencia al nacer de aproximadamente 1 en 6000 (2).

Las anomalías genéticas pueden ser causadas por diversos factores, entre los que se encuentran los genéticos, infecciosos, nutricionales, ambientales, o la edad materna. Sin embargo, determinar las causas exactas resulta difícil. Por lo tanto, las pruebas de screening prenatal para anomalías cromosómicas están diseñadas para evaluar el riesgo que una paciente embarazada tiene de tener un feto con un trastorno cromosómico. Existen una amplia variedad de pruebas de detección, cada una con sus ventajas y limitaciones relativas (2,3).

En el Laboratorio Clínico se realizan pruebas bioquímicas durante el primer y segundo trimestre de embarazo. Las pruebas del primer trimestre, conocidas como First Trimester Screening (FTS), se llevan a cabo entre la semana 11 y la semana 13 ± 6 días de gestación. Estas pruebas están diseñadas para evaluar el riesgo de desarrollar principalmente trisomía 21, trisomía 18 y, en menor frecuencia, trisomía 13. Las pruebas realizadas durante esta etapa incluyen la determinación de la gonadotropina coriónica humana β libre en suero materno (fβ-hCG) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A). Además, se utilizan pruebas de imagenología, como la medición del grosor de translucencia nucal fetal (NT) mediante ultrasonido y la observación de la presencia o ausencia del hueso nasal fetal (NB) (4).

Además, se realizan pruebas de segundo trimestre o examen cuádruple/penta, que sirven para evaluar el riesgo de desarrollar trisomías 18 y 21. Estas pruebas se llevan a cabo entre la semana 15 y la semana 22 ± 6 días de gestación. El examen cuádruple/penta está compuesto por la cuantificación de la alfafetoproteína materna (MS- AFP), estriol no conjugado (uE3), inhibina A dimérica (DIA) y hCG hiperglucosilada (4).

En la actualidad, la prueba prenatal no invasiva (NIPT) utiliza procedimientos basados en la tecnología Genética y tiene la ventaja de reducir el riesgo asociado al aborto espontáneo provocado por pruebas de diagnóstico invasivas. Esta prueba se basa en la secuenciación de ADN fetal libre de células (cffDNA), que se obtiene de una muestra de sangre periférica materna sin causar daño al feto (5–8).

Finalmente, se pretende describir la utilidad de las pruebas de screening prenatal de primer y segundo trimestre para la detección temprana de cromosomopatías con el apoyo del Laboratorio Clínico y conocer las etapas específicas del embarazo donde se puede utilizar una variedad de pruebas prenatales.

Se realizó una revisión sistemática, descriptiva, no participativa, no observacional con enfoque en el área del Laboratorio Clínico. La búsqueda de la información se realizó en las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Medline y otros registros adicionales siguiendo las directrices de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) y utilizando el enfoque PICO (Patient, Intervention, Comparation, Outcome), para establecer la Población de interés: Mujeres embarazadas, Intervención: Pruebas de screening prenatal, Comparación: Comparar la utilidad y efectividad entre las pruebas prenatales convencionales y la prueba no invasiva (NIP), Resultados: Detección temprana de cromosomopatías. Lo cual fue fundamental para plantear la siguiente pregunta de investigación: ¿En qué medida las pruebas de screening prenatal pueden detectar de forma temprana las cromosomopatías?

Además, los términos de búsqueda y operadores booleanos que se utilizaron son: (screening tests) AND (first trimester tests), (Trisomy 21) OR (Down's Syndrome), (prenatal tests) AND (Second trimester tests), (NIFP) OR (Noninvasive prenatal testing), (invasive prenatal testing).

Criterios de selección

Se utilizó artículos científicos originales, revisiones sistemáticas y reportes de casos clínicos, que se obtuvieron de bases de datos como: Pub Med, Medline, ScienceDirect e información de revistas de alto impacto como: Nature, Revista Europea de Obstetricia y Ginecología y Biología Reproductiva y organizaciones internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos y el Colegio Americano de Genética. También se utilizó otros registros adicionales como Google Scholar y Web of Science. Además, entre otros criterios de selección que se aplicó en la búsqueda de información relevante en idioma inglés de los últimos cinco años.

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión que se tomaron en cuenta para la búsqueda de la información son:

Figura 1. Flujograma PRISMA

En la figura 1, se presenta el proceso de búsqueda llevado a cabo para la selección de los artículos científicos. La recopilación de información se realizó de manera sistemática, encontrando un total de 447 artículos. Posteriormente, se excluyeron 367 al eliminar duplicados y aquellos que no cumplían con los criterios de elegibilidad. Después de evaluar el texto completo de los artículos restantes, se excluyeron 33 artículos adicionales por razones tales como: estar escritos en un idioma distinto al inglés, disponer únicamente del resumen y no poder acceder a ciertos artículos debido a la falta de membresía. Finalmente, se incluyeron 10 artículos en el estudio.

Pruebas prenatales de primer trimestre y segundo trimestre

En la tabla 1, se presenta una síntesis de los resultados obtenidos en siete artículos originales relacionados con las pruebas prenatales realizadas durante el primer y segundo trimestre del embarazo. La muestra objetivo consistió en mujeres gestantes de grupos de alto riesgo, bajo riesgo y un grupo con un aparente estado de salud normal, con edades comprendidas entre 18 y 45 años. El 80% de los autores sugirieron que las pruebas del primer trimestre se deben realizar entre las 11 y 13 semanas ±6 días de gestación, mientras que el 20% optó por realizarlas entre las semanas 12 y 14 ±6 días. En cuanto a los valores de PAPP-A, el 57% de los artículos reporto valores normales mayores de 0,5 MoM, mientras que el 43% obtuvo valores inferiores.

En cuanto al análisis de β-hCG libre en suero materno, el 75% de los casos se encontró dentro del rango, mientras que el 25% presento valores atípicos mayores a 1,5 MoM. En la prueba de translucencia nucal (NT), el 83% de los casos presentó valores normales, mientras que el 17% mostró valores atípicos.

Por otro lado, las pruebas de segundo trimestre se realizaron en promedio entre las 15 y 26 semanas ± 6 días. Se observó que el 75% de los artículos reportaron niveles disminuidos de alfa feto proteína (AFP), mientras que solo el 25% de los artículos incluyo la determinación de estriol no conjugado (uE3). Además, el otro 25% de los estudios se centraron en el análisis de la prueba triple que mide las concentraciones séricas de hCG, AFP y uE3 y la prueba cuádruple que mide hCG, AFP, DIA y uE3, adicionalmente la prueba cuádruple más sonograma genético.

Pruebas no invasivas

En la Tabla N°2, se presentan los resultados más relevantes obtenidos en tres estudios diferentes sobre pruebas no invasivas (NIPS). El 75% de las mujeres embarazadas que participaron en los estudios se clasificaron como de alto riesgo para anomalías cromosómicas, mientras que el 25% fueron consideradas de bajo riesgo. La edad de las gestantes vario entre 32 y 45 años. En un 67% de las investigaciones se realizó un análisis del valor predictivo positivo, la tasa de detección y sensibilidad para la detección de las trisomías más comunes, mientras que el 33% de los estudios se enfocaron en la sensibilidad de las NIPS para detectar aneuploidías sexuales y otros tipos de cromosomopatías.

Tabla 1. Pruebas de detección prenatal del primer y segundo trimestre

T21: trisomía 21, T18: trisomía 18, T13: trisomía 13, MoM: múltiplos de la mediana, PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo, fẞhCG: gonadotropina coriónica humana β libre, AFP: alfafetoproteína, uE3: estriol no conjugado, NT: translucencia nucal fetal, ELISA: ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, DELFIA: Perkin-Elmer, Wallac; OARP: probabilidades de verse afectado dado un riesgo positivo.

Tabla 2. Pruebas de detección prenatal no invasivas

PCR: reacción en cadena de la polimerasa, VPP: valor predictivo positivo, ADN: ácido desoxirribonucleico, NIPT: pruebas prenatales no invasivas, VP: valor positivo

En los últimos años, ha habido un auge de las pruebas prenatales debido a las altas tasas de niños que nacen con defectos congénitos graves y son una de las causas de la mortalidad infantil. Se estima que alrededor de 8 millones de niños nacen cada año en todo el mundo con defectos congénitos graves, y 3 millones mueren antes de cumplir los 5 años. En América Latina, las anomalías congénitas son responsables del 20 % de las muertes neonatales en los primeros 28 días de vida (18). Por lo tanto, la necesidad de contar con pruebas de laboratorio e imagenología para detectar las anomalías cromosómicas ha dado lugar al desarrollo de múltiples pruebas prenatales que son de suma importancia en el Área de la Salud.

En los años 60 las pruebas prenatales para detectar aneuploidías se basaban principalmente en la edad materna avanzada (19). Sin embargo; actualmente se conoce que este criterio no es un factor de riesgo adecuado para la detección de otras aneuploidías, como las anomalías en los cromosomas sexuales, las triploidías, etc. (5,12). Posteriormente se fueron implementando otras pruebas de Laboratorio Clínico e Imagen. A partir de la década de 1990, se empezó a utilizar marcadores séricos maternos en el primer trimestre de embarazo para medir las concentraciones de gonadotropina coriónica humana beta libre (β-hCG) y la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) en el suero materno (9).

Estos marcadores serológicos se combinaron con la prueba de translucencia nucal fetal (NT) y dieron lugar a las pruebas triples y cuádruples. Varios estudios han demostrado que estas pruebas tienen una alta tasa de detección, alrededor del 80% al 90% para trisomía 21 en el primer trimestre del embarazo, con alrededor del 5 % de falsos positivos (9,13).

De acuerdo con las recomendaciones de la Fundación de Medicina Fetal, las pruebas del primer trimestre se sugiere realizarlas entre las 11 y 13 semanas ± 6 días de gestación, aunque algunos investigadores Chen, Ning et al. (12) y Harfsheno et al. (10), han utilizado un rango de 11 a 14 semanas en promedio para sus estudios (14,20).

En el laboratorio clínico, se analizan marcadores bioquímicos como la gonadotropina humana coriónica beta β-hCG y la PAPP-A en el primer trimestre del embarazo. La β-hCG es una de las primeras moléculas que secreta el embrión y se puede detectar a partir de los 10 días luego de la implantación, no obstante, el nivel más alto de concentración alcanza desde la semana 10 a la 11. A partir de la semana 12, los niveles de beta β-hCG se equilibran y alcanzan concentraciones de 1 MoM en embarazos euploides (21,22). La PAAP-A es una proteasa que se secreta en la placenta específicamente en las células del sincitiotrofoblasto, luego se transporta a la circulación sanguínea materna y la concentración incrementa a medida que transcurre el tiempo de embarazo (13).

En el área de la Imagenología, los marcadores ultrasonográficos desempeñan un papel fundamental en la detección de anomalías cromosómicas. Entre ellos, la translucencia nucal fetal (NT) es el más importante. Consiste en un espacio de líquido presente en la parte dorsal del cuello fetal, cuyo tamaño es de 3.0 mm, 3.5 mm o mayor al percentil 99 para la longitud cráneo-rabadilla se correlaciona con aneuploidías fetales, como las trisomías, así como con malformaciones estructurales, como las anomalías cardíacas (2,23,24).

En base a estas consideraciones, en un estudio prospectivo se analizó los marcadores bioquímicos en 251 mujeres embarazadas con un mayor riesgo de trisomía 21. El procedimiento se llevó a cabo entre la semana 11 y la semana 13 ± 6 días de gestación. Los resultados determinaron que un valor de PAPP-A por debajo del umbral aumenta la sensibilidad del marcador y la probabilidad de trisomía 21; mientras que un valor de β-hCG por encima del umbral, como se observa en la tabla 1, incrementa las posibilidades de detección de aneuploidías. Además, se demostró que no todos los casos con trisomía 21 presentan un aumento de la translucencia nucal fetal (NT). Por lo tanto, el autor afirma que las pruebas serológicas no deben realizarse de forma independiente de las pruebas de ultrasonografía en el primer trimestre de embarazo (9).

Sin embargo Harfsheno et al. (10) y Ozdemir et al. (13), respaldan la asociación de valores bajos de PAPP-A y β-hCG libre con un bajo peso al nacer, muerte fetal, parto prematuro y el riesgo de trisomías, entre otros. Por su parte Harfsheno et al. (10) afirmaron en su investigación que no existe una relación significativa entre los marcadores serológicos y las pruebas de translucencia nucal fetal (NT) durante el primer trimestre de embarazo.

Con respecto a las pruebas de segundo trimestre, el cribado se basa en la determinación de la concentración de alfafetoproteína (AFP). La alfafetoproteína es una glicoproteína albuminoide que se produce en el saco vitelino, el hígado fetal y el sistema digestivo del feto. Se sintetiza en el hígado fetal y sus niveles aumentan hasta la semana 20, alcanzando su concentración máxima en la semana 28. Posteriormente, se estabiliza y se mantiene constante hasta la semana 32. El feto excreta la alfafetoproteína en forma de orina en el líquido amniótico, y luego se transporta al suero materno mediante un proceso de difusión (25).

En un estudio retrospectivo realizado por Chen, Chen et al. (14), se incluyeron 731 922 mujeres embarazadas para analizar la combinación de AFP y sus variantes electroforéticas AFP‑L2 y AFP‑L3, junto con la prueba de β-hCG libre como marcadores serológicos en el segundo trimestre de embarazo. Los resultados mostraron que AFP-L2 y AFP‑L3 tenían valores de umbral óptimos más altos para la detección de trisomía 21 y 18. Sin embargo, AFP-L3 demostró tener una mayor sensibilidad y especificidad para las trisomías. Se observó que los valores de AFP en mujeres embarazadas con trisomía 21 y 18 eran más bajos en comparación con el grupo control, lo que indica una falta de efectividad en la detección de trisomías. Además, se encontraron concentraciones elevadas de β-hCG libre en los casos de trisomía 21 en comparación con el grupo control, mientras que las concentraciones se redujeron en mujeres embarazadas con trisomía 18. Por lo tanto, la combinación de β-hCG libre con las variantes AFP-L2 y AFP-L3 puede mejorar la detección (tabla 1).

En un informe de caso clínico presentado por Chen, Ning et al. (12), se estudió a una mujer embarazada aparentemente sana, pero con un antecedente de un aborto médico hace un año atrás. Las pruebas del primer trimestre se realizaron en la semana 12±2 días, y los resultados de los marcadores bioquímicos y la ultrasonografía fueron normales. Sin embargo, en el cribado combinado del segundo trimestre realizado en la semana 16, se encontró una concentración elevada de alfafetoproteína. Esto podría indicar defectos en el tubo neural del feto, como anencefalia o espina bífida (23).

Posteriormente, en la semana 21 de gestación se realizó una ecografía y se observaron características morfológicas asociadas a aneuploidías, como se describe en la Cuadro1. Debido a esto, la paciente se sometió a un procedimiento invasivo llamado amniocentesis que confirmo la presencia de trisomía 18 en el feto. Según las directrices de ACOG para la detección de anomalías cromosómicas en el feto, se recomienda realizar una ecografía en el segundo trimestre a todas las pacientes para evaluar posibles defectos estructurales fetales, ya que estos pueden ocurrir con o sin aneuploidía fetal. Idealmente, esta ecografía debe llevarse a cabo entre las semanas 18 y 22 de gestación (2).

En relación con las pruebas cuádruples, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos establece que deben realizarse entre la semana 15 y la 22±6 días, aunque este rango puede variar en cada laboratorio clínico. Estas pruebas consisten en el análisis de las concentraciones gonadotropina coriónica humana (hCG), alfafetoproteína (AFP), inhibina dimérica A (DIA) y estriol no conjugado (uE3), junto con la asociación de los factores maternos como la edad, el peso, la raza y la presencia de diabetes pregestacional para calcular un riesgo estimado basado en estas características. El objetivo es evaluar el riesgo de trisomía 21. Las pruebas cuádruples no requieren de una ecografía y tienen una tasa de detección del 80% y una tasa de falsos positivos del 5% (2).

En un estudio retrospectivo realizado por Sablok et al. (15), se incluyeron 3 175 mujeres embarazadas para analizar las probabilidades de afección fetal por Síndrome de Down, mediante el uso de las pruebas triple, cuádruple y cuádruple en combinación con ecografía en el segundo trimestre. Los resultados mostraron que la prueba cuádruple tenía una precisión del 82,1%. Sin embargo, la combinación de la prueba cuádruple con la ecografía obtuvo una mayor precisión del 90.6% y una mayor probabilidad de riesgo positivo (OAPR) en comparación con las demás pruebas, como se muestra en la tabla 1. Por lo tanto, esta combinación puede reducir la necesidad de realizar procedimientos invasivos.

Con los avances tecnológicos en el campo de la Genética, en el 2011 se introdujeron las pruebas de detección no invasivas (NIPS). Estas pruebas se basan en la secuenciación del genoma completo del ADN fetal libre de células que circula en el plasma materno. Generalmente, se centran en la detección de trisomías autosómicas comunes, como la trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13. Sin embargo, también tienen la capacidad de detectar aneuploidías en los cromosomas sexuales, como el Síndrome de Turner (45, X), el Síndrome de Klinefelter, el Síndrome Triple X y el Síndrome 47, XYY (7).

En los últimos años, se han realizado estudios de validez clínica enfocados en las pruebas de detección prenatal no invasivas (NIPS), demostrando su efectividad en la detección de trisomías en comparación con las pruebas convencionales. Una de las ventajas de las NIPS es que se pueden realizar a partir de las 8 a 10 semanas de gestación, lo cual reduce la necesidad de someterse a procedimientos invasivos para el diagnóstico (11, 26). Entre las limitantes de estas pruebas se encuentran los altos costos y las tasas de detección de falsos positivos y falsos negativos (7,26,27).

En un estudio prospectivo acerca de las pruebas no invasivas NIPS, se incluyeron 68 763 mujeres embarazadas divididas en grupos de alto y bajo riesgo para anomalías cromosómicas. Los procedimientos se realizaron entre las 13 y 19 semanas ±6 días de gestación, y los resultados demostraron que las NIPS tienen una mayor tasa de detección, valor predictivo positivo y sensibilidad en los grupos de alto riesgo, como se observa en la tabla 2. Sin embargo, también se evidenciaron casos con resultados falsos positivos y falsos negativos en ambos grupos, lo cual representa una limitación para esta prueba (7). Estas discrepancias pueden deberse a diferentes causas, como los fallos en la toma de muestra, fallos experimentales, fallos en el sistema bioinformático y la influencia del peso materno (28). Según White et al. por cada kg de aumento en el peso materno hay una disminución del 1,2 % en las probabilidades de tener obtener un buen resultado (29). Además Gou et al. (16) y Walter et al. (17), sugieren la implementación de NIPS con un enfoque de detección contingente en cribado de primer trimestre junto con la ultrasonografía e informar a las pacientes acerca de las limitaciones de NIPS.

En un nuevo análisis clínico sobre la implementación nacional de las NIPS en el programa de detección holandés denominado TRIDENT-2, se incluyeron 149318 mujeres embarazadas y se determinó la solidez y confiabilidad de las pruebas de detección prenatal no invasivas del genoma completo (GW-NIPS) para la detección de las trisomías más comunes. Además, se demostró la capacidad de detectar otro tipo de anomalías congénitas diferentes a las trisomías comunes, como las trisomías autosómicas raras y las aberraciones cromosómicas estructurales (30).